C9orf72 基因中六核苷酸 GGGGCC 重复序列的扩增会导致与染色体 9p 有关的神经退行性疾病肌萎缩性脊髓侧索硬化症 (ALS) 和额颞叶痴呆 (FTD) (1,2)。这些重复序列引发疾病病因的具体机制目前是一个活跃的研究领域 (3)。已提出多种获得功能的机制。这些机制包括含有六核苷酸重复序列的 C9orf72 RNA 的毒性 (4)，以及与重复序列相关的非 ATG 翻译产生的二肽重复序列蛋白所引起的毒性 (5)。除了获得功能的机制外，基因六核苷酸重复序列扩增可能导致 C9orf72 蛋白的功能丧失。C9orf72 包含一个预测的 DENN（在正常和肿瘤细胞中表达不同）结构域，其通常作为 Rab GTP 酶的鸟嘌呤交换因子，Rab GTP 酶是在膜转运中起关键调节作用的蛋白 (6)。与在膜转运中正常作用的 C9orf72 一致，生化和基因研究揭示，C9orf72 会与 Sim-Magenis 染色体区域 8 (SMCR8) 和含有 WD 重复序列的蛋白 41 (WDR41) 构成一种蛋白复合体，从而调节自噬-溶酶体通路 (7)，表明自噬-溶酶体通路中依赖于 C9orf72 的改变可能导致 ALS/FTD 自噬。